<ol id="1dx79"><th id="1dx79"></th></ol>

    <progress id="1dx79"><font id="1dx79"><ins id="1dx79"></ins></font></progress>

          <dfn id="1dx79"><menuitem id="1dx79"><b id="1dx79"></b></menuitem></dfn>

            <thead id="1dx79"><sub id="1dx79"><ins id="1dx79"></ins></sub></thead>

              <pre id="1dx79"></pre><delect id="1dx79"><progress id="1dx79"><mark id="1dx79"></mark></progress></delect>

                  <font id="1dx79"><var id="1dx79"><output id="1dx79"></output></var></font>

                  企业简称:联创医药,股权代码:800055
                  行业聚焦

                  重磅药物发现之二——恩格列净

                  时间:2018-10-15    作者:联创生物医药信息部

                  药渡??作者: 乙醇

                  糖尿病是一种古老的疾病,《皇帝内经》中即有记载,中国传统医学称之为“消渴病”,坊间也称为“富贵病”。目前全世界糖尿病病人有2亿人左右,并且以惊人的速度递增,中国糖尿病病人约为4千万,占世界糖尿病病人总数的1/5。这是一种因胰岛素绝对或相对不足,或者靶细胞对胰岛素敏感性降低引起的以糖代谢紊乱为主的慢性综合性疾病,其中2型糖尿病的发生是外周胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷共同作用的结果。近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类,即DPP-IV抑制剂(格列汀类药物)与SGLT2抑制剂(格列净类药物)。笔者曾在SGLT2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总中列举了全部的7种此类药物。本文笔者将就最新的恩格列净的发现,优化过程做一个简单的介绍。


                  恩格列净最初由勃林格殷格翰研发,后期和礼来联合开发,于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,2014年8月1日获得美国FDA批准上市,2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市,2017年9月21日获CFDA批准在中国上市,商品名为Jardiance?。其结构式和3D模型如下:


                  恩格列净开发过程中,比较有优势,因为它之前已经有六个类似的药物上市了,当然同时也面临开发空间窄小,突破专利难度大的不利因数。勃林格殷格翰的研究人员先是将图1通式的结构作为先导结构,对R1—R7进行了大量的官能团衍生化。


                  图1 先导结构

                  R1,R2主要为H,F,Br,I,1-4碳的烷基,2-4碳的烯基,3-7碳的环烷基,氰基,甲氧基,取代甲氧基等等;

                  R3,R4,R5主要为H,F,Br,I,氰基,硝基,1-3碳的烷基,1-3碳的烷氧基,有卤素取代的1-3碳的烷氧基等等;

                  R6,R7a,R7b,R7c主要为H,1-8碳的烷基羰基,1-8碳的烷基氧羰基,芳甲酰基,芳基1-3碳的烷基羰基等等。

                  通过合成大量的分子和分子活性测试,最终发现图2通式都具有良好的活性,并且对R8继续进行大量的衍生化。


                  ?图2 初步优化后的通式

                  部分优化分子如图3所示,又合成相对少量的分子进行活性测试,最终发现化合物5,即恩格列净的发现。


                  图3 部分优化分子

                  接着研究人员又研究了该化合物的合成路线。合成路线1(图4),以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、付克酰基化、还原、脱保护、上保护等步骤合成了恩格列净。


                  图4 合成路线1

                  合成路线二(图5),以2-氯-5碘苯甲酸为起始原料,经过酰氯化、付克酰基化,取代,还原等步骤合成了恩格列净。


                  图5 合成路线二

                  当然,路线一用到了丁基锂试剂和低温条件,条件苛刻;路线二用温和的格式试剂代替丁基锂,温度也不需要控制到-78度那么低,得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷还原重结晶即可得到高纯度的恩格列净,该方法已经可以百千克级别的生产。当然,更好的路线永远在路上。

                  参考文献:

                  1.?SGLT2抑制剂类糖尿病药物合成路线汇总,药渡;

                  2. 中国新药杂志,2016年,第25卷,第6期;

                  3. US7579449B2;

                  4. WO2006120208A1;

                  5. WO2011039107A1。

                  【版权提示】 联创生物医药发布原文章与转载文章。转载文章的目的是推荐有价值的信息,与更多的朋友分享,我们尊重知识产权,致力于保护知识产权,尽力注明作者和出处。如果我们转载的文章、图片等内容存在版权等问题,敬请联系我们0551-68596228,我们将尽全力尽快与您联系,及时处理。衷心感谢您的理解与惠助!



                  更多> 联系我们

                  联系电话:0551-68596228

                  人力资源:hr@lcywhx.com

                  欧美人与动牲交另类_我去操_国产成人欧美日本在线观看_熟妇的奶头又大又粗视频